Korrektur- und Vorbeugungsmassnahmen
QM-SOP-03
Freigabe
| Aktion | Rolle | Datum | Name | Unterschrift |
|---|---|---|---|---|
| Erstellt | PM/ QMV | 06.04.2023 | Franziska Weis | |
| Geprüft | Stellv. Leitung der Studienzentrale | 06.04.2023 | Valentina Puntmann | |
| Freigegeben | Leitung der Studienzentrale | 07.04.2023 | Eike Nagel |
1.7 Kennzahlen (bespielweise) 4
2.1 Eingaben in den CAPA-Prozess 4
3 Verfahren “Korrektur- und Vorbeugungsmaßnahmen” 6
3.1 Feststellung und Meldung einer potenziellen Korrektur- oder Vorbeugungsmaßnahme 6
3.2 Prüfung des CAPA Formulars und Einstufung durch den QMV 6
3.5 Entwicklung und Umsetzung von Aktionspunkten 8
3.5.1 Über Verbesserungen entscheiden und diese umsetzen 8
3.5.3 Wirksamkeitsprüfung planen (Verifizierung der Wirksamkeit, VOE) 8
3.8 nicht erfolgreicher CAPA Prozess 10
Metainformation
Zweck
Diese SOP beschreibt unser Verfahren zur Ursachenanalyse von Problemen und Abweichungen/Fehler im Prüfzentrum. Diese SOP dient zur Planung, Durchführung, Dokumentation und Wirksamkeitsüberprüfung von resultierenden Korrektur- und Vorbeugungsmaßnahmen (CAPA: „corrective and preventive actions”). Das Ziel des CAPA-Managements ist die schnellstmögliche Wiederherstellung des Dienstes. Die zentrale Verwaltung der Nichteinhaltung und die Durchführung von Präventivmaßnahmen sollen wiederkehrende Fälle verhindern.
Anwendungsbereich
Diese SOP ist für alle Prozesse in klinischen Prüfungen an unserem Prüfzentrum anzuwenden.
Verantwortlichkeiten
Alle Mitarbeiter am Prüfzentrum der Studienzentrale sind verantwortlich für die Meldung von potenziellen Nonkonformitäten an den QMV.
Der Prozesseigner ist für die korrekte Durchführung dieses Prozesses und für den Inhalt und die Aktualisierung dieser SOP verantwortlich.
Der QMV ist für die Prüfung und Aktualisierung dieser SOP im angegeben Rhythmus (QM-SOP-04 Lenkung von Dokumenten und Aufzeichnungen) zuständig.
Diese SOP muss von dem Prozesseigner und QMV auf Vollständigkeit, Korrektheit und Angemessenheit überprüft und von der Leitung der Studienzentrale freigegeben werden.
Adressaten
QMV der Studienzentrale des Instituts
Leitung der Studienzentrale
Stellv. Leitung der Studienzentrale
Prozesseigner
Projektmanager
Alle Mitarbeiter am Prüfzentrum der Studienzentrale des Instituts
Schulung
Wir verweisen auf die SOP HR-SOP-01_Schulungskonzept am Prüfzentrum.
Prozesseigner
- QMV
Kennzahlen (bespielweise)
| Kennzahl | Definition |
|---|---|
| Fristüberschreitungen | Überschreitung einer gegebenen Frist. |
| Meilenstein Überschreitungen | Überschreitung eines gegebenen Meilensteines. |
| Rekrutierungsrate | Monatliche Anzahl der neu gewonnenen Teilnehmer |
| Drop-Out Rate | Monatliche Anzahl der verlorenen Teilnehmer |
| AE rate | Monatliche Anzahl der Adverse Events |
| Rate der inkompletten Daten | Fehlende Dateneintragung |
| Fehlerhaftes Monitoring | Fehlende Daten ohne Validierung |
| Strukturelle Ressourcen | Personal und Infrastruktur |
| Finanzielle Ressourcen | Förderung, Drittmittel |
| Protokollverletzungen | Anzahl der Abweichungen vom Studienprotokoll einschließlich Klassifizierung |
| Fehler | Anzahl der Fehlermeldungen |
Tabelle 1: Kennzahlen
CAPA Prozess
Angewendet wird ein CAPA-Prozess, um mit aufgetretenen Abweichungen oder Fehlern umzugehen (Korrektur) und zukünftige Abweichungen und Fehler zu vermeiden (Vorbeugung). Hierbei ist zwischen dem Begriffen „Korrektur” und „Vorbeugung” zu unterscheiden: Eine Korrekturmaßnahme bezieht sich immer auf einen bereits aufgetretenen Fehler. Vorbeugungsmaßnahmen sind dagegen ausschließlich solche, die ergriffen werden, bevor eine Abweichung überhaupt auftreten kann. Die hierfür benötigte Analyse potenzieller Fehler, Abweichungen und deren Folgen kann im Zuge einer Risikobewertung durchgeführt werden.
Eingaben in den CAPA-Prozess
Eingaben für Korrekturmaßnahmen (Nichtkonformitäten):
Probleme bei der Durchführung von Prozessen im Prüfzentrum
Auditfeststellungen
Monitoring Feststellungen
Inspektionsfeststellungen
sonstige systemische Probleme, welche eine tiefgründige Untersuchung bedürfen, um die Ursachen zu identifizieren und deren Wiederauftreten zu verhindern.
interne Abweichungen (beispielweise bei Schulungen, Lieferantenmanagement, QM-System)
Eingaben für Vorbeugungsmaßnahmen (Informationen zu möglicher Nichteinhaltung in der Zukunft):
Negative Trends, welche im Rahmen der Datenanalyse festgestellt werden
Vorschläge von Mitarbeitern
Antizipierte oder vorbekannte Nichtkonformitäten, die in dem Prozess der Durchführung der klinischen Prüfung mit einer gewissen Wahrscheinlichkeit möglicherweise auftreten könnten
Begriffe
Sofortmaßnahme: Maßnahme zur Eingrenzung des Ausmaßes eines aufgetretenen Fehlers.
Korrektur: Maßnahme zur Behebung des aufgetretenen Fehlers / Problems, z.B. durch Nacharbeit.
Korrekturmaßnahme: Maßnahme zur Behebung der Ursache des aufgetretenen Fehlers / Problems, die dafür sorgt, dass der Fehler in Zukunft nicht mehr auftreten wird.
Vorbeugungsmaßnahme: Maßnahme zur Behebung der Ursache von potenziellen Fehlern / Problemen. Der Fehler ist demnach noch nicht aufgetreten, eine Korrektur ist also nicht nötig.
Verfahren “Korrektur- und Vorbeugungsmaßnahmen”
Abbildung 1: CAPA Prozess.
Feststellung und Meldung einer potenziellen Korrektur- oder Vorbeugungsmaßnahme
Alle am Prüfzentrum beteiligten Mitarbeiter der Studienzentrale des Instituts melden jede potenzielle Nonkonformität. Jede Nonkonformität wird so schnell wie möglich an den QMV gemeldet. Alle Nichteinhaltungen müssen mit dem CAPA-Formular (QM-FOR-03A1_CAPA Formular) gemeldet werden.
Der QMV sendet den jeweiligen Mitarbeitern das CAPA-Formular. Der zuständige Mitarbeiter am Prüfzentrum der Studienzentrale des Instituts dokumentiert in diesem Formular die Beobachtung, Meldung und Feststellung.
Datum der Feststellung
Berichterstatter
Beschreibung (des Problems, Symptome, Feststellung, etc.)
Quelle (Audit, Managementbewertung, Beschwerde, Fehlerhaftes Umgehen, Daten- / Trendanalyse, andere Quelle) und Referenz
Einschätzung der Kritikalität des Mitarbeiters (wenn kritisch, dann sofortige mündliche Mitteilung an QMV und die Leitung der Studienzentrale)
Das CAPA-Formular wird per Email, unabhängig von der Klassifizierung, an den QMV geschickt. Kritische Verstöße müssen zusätzlich auch mündlich an den QMV gemeldet werden. Der QMV muss die Leitung der Studienzentrale bei kritischen Verstößen mit einbeziehen.
Prüfung des CAPA Formulars und Einstufung durch den QMV
Der QMV ist für die Prüfung des CAPA Formulars verantwortlich. Er prüft, ob es sich um ein tatsächliches CAPA handelt.
Wenn es sich um kein CAPA handelt (nach Rücksprache mit der Leitung der Studienzentrale) dokumentiert und signiert der QMV dies wie folgt im CAPA-Formular:
Datum der Feststellung
Berichterstatter
Begründung, weshalb es sich um kein CAPA handelt
CAPA Prozess
Sollte es sich um ein tatsächliches CAPA handeln, wird das Formular vom QMV final ausgefüllt. Es muss geprüft werden, ob die Feststellung
systemisch ist (wiederholbarer Fehler),
zu einem Schaden für einen Menschen geführt hat oder hätte führen können.
Der QMV beginnt mit einer detaillierten Fehlerbeschreibung im CAPA Formular, wobei das Problem genau bewertet und dokumentiert werden muss. Es muss geprüft werden, ob ähnliche Probleme bereits bestanden und/oder Sofortmaßnahmen notwendig sind (z.B. dringende Information an Mitarbeiter oder Teilnehmer). Der QMV beginnt mit der Ursachenanalyse des CAPAS. Es muss die Hauptursache gefunden werden, auch muss geprüft werden ob weitere Prozesse betroffen sind. Die Leitung der Studienzentrale unterstützt den QMV bei der Ursachenanalyse. Wenn die tatsächliche Ursache gefunden wurde, müssen Maßnahmen festgelegt und umgesetzt werden, die verhindern, dass der Fehler noch einmal auftritt. Kritische Verstöße werden unverzüglich an die Leitung der Studienzentrale weitergeleitet (sowohl mündlich als auch schriftlich).
Risiko Analyse
Es sollte eine Risikoanalyse durchgeführt werden auf der Grundlage von Teilnehmer/Patienten-/Benutzer-/Leitungs- /Befolgungsrisiko. Die Ergebnisse der Risikoanalyse sollten die Zeitpläne für CAPAs bestimmen. Probleme mit hohem Risiko haben eine höhere Dringlichkeit als Probleme mit niedrigem Risiko
Einstufung
Die Nichteinhaltung wird nach den Bewertungskriterien klassifiziert
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|---|---|
must be addressed within 60 days |
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must be addressed promptly and within 30 days |
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Serious Breach must be addressed urgently and within 7 days |
Conditions, practices or processes that adversely affect the rights, safety or well being of the subjects and/or the quality and integrity of data. Critical observations are considered totally unacceptable. Possible consequences: Rejection of data and/or legal action required. Remark: Observations classified as critical may include a pattern of deviations classified as major, bad quality of the data and/or absence of source documents. Fraud belongs to this group.
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Mit der Verordnung (Verordnung (EU) Nr. 536/2014) werden die Einreichungs-, Bewertungs- und Überwachungsverfahren für klinische Prüfungen in der EU über das Informationssystem für klinische Prüfungen (Clinical Trials Information System – CTIS) vereinheitlicht. Das CTIS wird zur zentralen Anlaufstelle für die Einreichung von Informationen zu klinischen Prüfungen in der EU und im Europäischen Wirtschaftsraum (EWR). Die EU-Mitgliedstaaten und die EWR-Staaten werden die klinischen Prüfungen im CTIS bewerten und überwachen.
Schwere Verstöße (Serious Breach) müssen dem Sponsor gemeldet werden, sie werden dann von den Sponsoren über das gesicherte Modul von CTIS übermittelt. Nach der Übermittlung in CTIS werden die Informationen im gesicherten Modul für die Mitgliedstaaten sichtbar sein, die eine Bewertung durchführen können. Die von den Mitgliedstaaten vorgenommene Bewertung des schweren Verstoßes führt zur Veröffentlichung des schwerwiegenden Verstoßes und der entsprechenden Bewertung durch die Mitgliedstaaten im öffentlichen Bereich von CTIS. Einige der gemeldeten schwerwiegenden Verstöße werden intern durch akzeptable Korrektur- und Vorbeugungsmaßnahmen (CAPA) und unter der Aufsicht der Mitgliedstaaten behandelt. Einige schwerwiegende Verstöße können entweder eine Inspektion und/oder behördliche Maßnahmen bedeuten.
Entwicklung und Umsetzung von Aktionspunkten
Über Verbesserungen entscheiden und diese umsetzen
Anhand der Klassifikation der Meldung wird über das weitere Vorgehen entschieden.
Wenn bei kleineren NC (Non-conformance) festgestellt wird, dass keine CAPAs erforderlich sind, wird die Begründung im CAPA-Formular dokumentiert. Erforderliche Maßnahmen zur Korrektur und Vermeidung der Nichteinhaltung werden definiert und im CAPA-Formular dokumentiert, einschließlich Fälligkeitsdatum und Verantwortliche Person. Die für die Durchführung dieser Maßnahmen verantwortlichen Personen werden in Abstimmung mit dem Leiter der betroffenen Funktionseinheit(en) bestimmt und Zeitpläne werden festgelegt.
Bei Feststellung einer CAPA wird vom QMV und Vertretern der betroffenen Funktionseinheit eine Untersuchung und Ursachenanalyse erhoben. Bei CAPAS aus Audits wird eine Ursachenanalyse erwogen.
Für kritische NC ist eine Wirksamkeitskontrolle erforderlich, einschließlich Wirksamkeitskontrolle Intervall und objektiven Pass/Fail-Kriterien. Für geringfügige und wichtige Nichteinhaltungen sind Wirksamkeitskontrollen optional. Die Untersuchung des NCs und die Entwicklung von Maßnahmen müssen innerhalb von 28 Tagen nach Bekanntwerden abgeschlossen sein.
Im Falle von Verbesserungsvorschlägen entscheidet der QMV zusammen mit dem Mitarbeiter bzw. Leitung der Studienzentrale, ob Verbesserungsmaßnahmen umgesetzt werden sollen. Wir dokumentieren die Entscheidung und die resultierenden Maßnahmen in QM-LIS-03A1_CAPA Liste.
Korrektur durchführen
Im Falle eines nicht wiederholbaren Einzel-Ereignisses führen wir eine Korrektur durch und dokumentieren die Durchführung im CAPA-Formular und in der CAPA-Liste. Handelt es sich bei der Abweichung um einen wiederholbaren Fehler, überprüfen wir unsere SOPs und Prozesse für systemische Fehler. In Abhängigkeit von den Ergebnissen der Untersuchung beschließt der verantwortliche Mitarbeitende, ggf. gemeinsam mit dem QMV notwendige Maßnahmen und erstellt risikobasiert einen Zeitplan zur Umsetzung. Wir dokumentieren auf dem CAPA-Formular:
Art der Maßnahme (Korrektur, Korrekturmaßnahme oder Vorbeugungsmaßnahme)
Beschreibung inkl. betroffene Dokumente, d.h. jegliche QM- oder Studiendokumente, welche überarbeitet werden müssen
Verantwortliche Person für die Umsetzung
Fälligkeitsdatum
Anforderungen an die Verifizierung / Validierung, d.h. notwendige Verifizierungs- oder Validierungsmaßnahmen bevor die Maßnahme / die Änderung eingeführt wird (nicht nötig bei Korrekturen); für Änderungen an einem Dokument könnte dies z.B. eine Überprüfung und Freigabe des Dokuments vor Einführung bedeuten. Für Änderungen an Verfahren könnte dies eine Re-Validierung des Prozesses sein.
Zwischenmaßnahmen, falls notwendig
Wir überprüfen auch, ob wir die vorgeschlagenen Maßnahmen auf weitere Prozesse, welche noch nicht von der Ursache / den Ursachen betroffen sind, ausweiten können (zusätzliche Vorbeugungsmaßnahme).
Wir setzen jede Maßnahme ohne ungerechtfertigte Verzögerung um.
Falls nur Korrekturen notwendig sind, schließen wir das CAPA-Formular ab, führen die notwendigen Korrekturen direkt innerhalb der betroffenen Prozesse / Projekte am Prüfzentrum aus und dokumentieren die Ergebnisse in der CAPA-Liste.
Wirksamkeitsprüfung planen (Verifizierung der Wirksamkeit, VOE)
Der QMV kontrolliert den Maßnahmenplan und die geplanten Wirksamkeitsprüfungen. Dabei prüfen wir, dass die Maßnahmen:
die identifizierten Ursachen adressieren,
alle betroffenen Prozesse / Bereiche abdecken,
keinen negativen Einfluss auf fertige Prozesse haben,
in der gegebenen Frist umgesetzt werden können,
keine neuen (potenziellen) Abweichungen / Probleme einführen und
die Eignung unseres QM-Systems, regulatorische Anforderungen zu erfüllen, nicht negativ beeinflussen.
Der Wirksamkeitsnachweis beinhaltet die Art der Überprüfung und Dokumentation der Kriterien (falls möglich) , die in der CAPA Liste für die Wirksamkeitsüberprüfung festgelegt wurden. Wir planen für jede Korrekturmaßnahme bzw. Vorbeugungsmaßnahme, soweit möglich, eine Wirksamkeitsprüfung, d.h. eine Prüfung, ob die Maßnahme geeignet war, die ermittelten Ursachen zu eliminieren. Wir dokumentieren das Vorgehen zur Bewertung der Wirksamkeit sowie das Datum zur Durchführung der Wirksamkeitsprüfung.
Beispiele für eine VOE-Überprüfung und entsprechende Nachweise sind:
Es wurde überprüft, dass das Problem nicht wieder aufgetreten ist, um zu zeigen, dass die CAPA wirksam war.
Das (interne) Audit hat gezeigt, dass der Fehler behoben wurde.
Die folgenden Aspekte sollten berücksichtigt werden:
Eskalationsschema für jede Abweichung vom Studienprotokoll
Klassifizierung
Minor: kein Einfluss auf die Rechte, Sicherheit und Gesundheit der Studienteilnehmer und/oder Qualität und Integrität der Daten
Major: Einfluss auf die Rechte, Sicherheit und Gesundheit der Studienteilnehmer und/oder Qualität und Integrität der Daten. Viele ‚minor’ Abweichungen können als ‚major’ klassifiziert werden.
Critical: Erheblicher Einfluss auf die Rechte, Sicherheit und Gesundheit der Studienteilnehmer und/oder Qualität und Integrität der Daten. Viele ‚major’ Abweichungen können als ‚critical’ klassifiziert werden. Als Konsequenz kann es sein, dass bisher gesammelte Daten nicht für die Auswertung genutzt werden können.
Bericht: Alle Abweichungen müssen unabhängig vom Schweregrad an den Sponsor berichtet werden. Dabei müssen folgende Informationen enthalten sein:
Beschreibung der Abweichung
Wie wurde die Abweichung entdeckt (in der Routine, während einer Besprechung, etc).
Risikoanalyse
Datum der Abweichung und Datum der Identifizierung der Abweichung
Datum der Finalisierung der Korrekturmaßnahmen
Datum der Finalisierung der Vorbeugemaßnahmen
Kommentare
Fristen und Kommunikationspfade:
Minor: email, monatlich
Major: email, in 5 Arbeitstagen
Critical: email und Ereignisbericht, innerhalb eines Arbeitstages
Sponsorbeurteilung: Der Sponsor muss alle ‚major’ und ‚critical’ Abweichungen beurteilen, eventuell re-klassifizieren und kommentieren.
Häufigkeit von Überprüfungssitzungen
- Risikobasiert (hohes Risiko: wöchentlich, mittleres Risiko: alle zwei Wochen, niedriges Risiko: alle 4 Wochen)
Statusberichte
Freigabe wesentlicher Dokumente
Abschluss von CAPAs
Die Qualitätssicherung (QMV) überwacht die Durchführung und den Abschluss von CAPAs. Nach Abschluss der CAPAs durch das CAPA Formular sendet der QMV eine Mail an die Leitung der Studienzentrale zur abschließenden Prüfung und Unterschrift. Die CAPA kann dann von der Qualitätssicherung geschlossen werden. Berichte über Verstöße und alle unterstützenden Unterlagen, falls vorhanden, werden von dem QMV aufbewahrt. Studienbezogene Berichte über Nichtkonformität werden auch im TMF abgelegt (in Papierform). Wenn sich eine CAPA als unwirksam erwiesen hat, wird eine neue CAPA mit Verweis auf die die ursprüngliche CAPA erstellt.
Dokumentation
Alle CAPAS werden in QM-LIS-03A1_CAPA Liste dokumentiert. Der QMV und die Leitung der Studienzentrale sind verantwortlich für die Pflege der CAPA-Liste und Nachverfolgung der Maßnahmen. Jeder Verstoß wird durch eine Vorfall-ID identifiziert, die aus dem Jahr stammt, in dem der Verstoß der Qualitätssicherung gemeldet wurde, sowie durch eine fortlaufende Nummer für dieses Jahr.
nicht erfolgreicher CAPA Prozess
Ist der CAPA-Prozess nicht oder nur zum Teil erfolgreich gewesen, muss ein weiterer CAPA-Prozess eingeleitet werden. Ein erfolgreich durchgeführter CAPA-Prozess kann unter Umständen eine erneute Bewertung oder Ergänzung der Risikoanalyse zur Folge haben.
Fristverlängerung
Bei der Festlegung des Zeitplans für die Bearbeitung einer Nichteinhaltung wird immer ein Abschlussdatum angegeben. Es kann angegeben werden, ob es sich dabei um ein festes Datum handelt, das nicht verschoben werden kann (z.B. CAPAs aus einem externen Audit). Bei der Planung der Bearbeitung einer Nichteinhaltung ist es wichtig, sorgfältig zu prüfen, wann die Bearbeitung des Verstoßes abgeschlossen werden kann. Eine Verschiebung der Frist ist nur in Ausnahmefällen (z.B. gesetzliche Änderungen treten später in Kraft, das Prüfzentrum wartet noch auf externe Informationen), nach Rücksprache mit der Qualitätssicherung. Unter einer Verschiebung muss eine Risikobewertung für kritische Nichteinhaltung und Nichteinhaltung mit Fixtermin durchgeführt und Nichteinhaltung mit festem Termin durchgeführt und dokumentiert werden. Für alle anderen NCs ist eine Verschiebung des Termins maximal 3-mal nach Rücksprache mit dem QMV möglich.
Evaluierung
Am Ende der klinischen Prüfung wird durch den Projektmanager überprüft, ob es besonders fehleranfällige Bereiche bei der Durchführung der klinischen Prüfung gab. Diese sollten dann systematisch überprüft werden.
Referenzen
International Council for Harmonisation ICH E6 (R2): Guideline for Good Clinical Practice.
Verordnung (EU) Nr. 536/2014
Anhang
Mitgeltende Dokumente
| Nr. | Dokumenten ID | Dokumententitel |
|---|---|---|
| 1 | QM-QM-01 | QM Handbuch Prüfzentrum |
| 2 | HR-SOP-01 | Schulungskonzept am Prüfzentrum |
| 3 | QM-LIS-03A1 | CAPA-Liste |
| 4 | QM-FOR-03A1 | CAPA-Formular |
| 6 | QM-LIS-04 | Dokumentations-und Aufzeichnungs-Matrix |
Die Versionen und das Gültigkeitsdatum der referenzierten Dokumente sind in der Dokumentations-und Aufzeichnungsmatrix dokumentiert.
Versionshistorie
| Version | Gültigkeitsdatum | Autor | Beschreibung der Änderung |
|---|---|---|---|
| 01 | 2023-04-14 | FW | Erste Version |